一、背景、目标与简要方法

（一）背景

• 肾病患者静脉血栓栓塞（VTE）风险增加，且随肾病严重程度上升
• 晚期肾病（eGFR<30ml/min/1.73m²）出血风险增加
• 随机对照试验缺乏晚期肾病患者数据，需专家共识提供决策建议

（二）慢性肾病

• 常见且有进展至肾脏替代治疗风险
• 2023 年英国约 330 万 3 - 5 期 CKD 患者，预计因多种因素增多
• 本指南中晚期 CKD 指 4、5 期及透析患者，透析包括血液透析和腹膜透析

（三）VTE 风险

• VTE 包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT），增加发病率和死亡率
• 肾功能下降时 VTE 死亡率升高，透析患者最高
• 不同研究表明不同 CKD 阶段和透析方式下 VTE 风险增加情况

（四）VTE 病理生理

• 涉及 Virchow 三联征，即内皮损伤、高凝状态和血流淤滞
• 晚期肾病高凝状态包括促凝剂激活、内源性抗凝剂减少等
• 内皮功能障碍可促进促凝状态，多种因素与 VTE 相关

（五）出血风险

• 晚期肾病患者出血风险高于正常肾功能者
• 不同类型出血（如颅内出血、上消化道出血等）风险增加，且与死亡率相关
• 出血风险与多种因素有关，包括尿毒症相关血小板功能障碍等

（六）目标

• 提供成人晚期 CKD 安全有效使用抗凝剂的最佳实践指南
• 提供 VTE 患者或需预防者抗凝剂使用及监测建议
• 给出使用、研究和审计三类建议

（七）简要方法

• 证据综合：系统评价，遵循 PRISMA 声明，搜索多个数据库，按 PICO 工具筛选文章
• 研究选择：文章分配到主题组，经多轮筛选确定纳入
• 数据提取和质量评估：结果用于支持指南推荐
• 证据分级：采用 UK 肾脏协会两级分级系统
• 推荐生成：工作组子组提出建议，经 Delphi 达成共识
• 排除标准：排除 ICU 肾损伤患者、急性肾损伤患者等

二、抗凝剂剂量的肾功能评估

（一）实践建议

• 推荐使用 Cockcroft - Gault 肌酐清除率（C - G CrCl）为 DOACs、LMWH 和磺达肝癸钠 dosing

（二）研究建议

• 使用最新 NICE 推荐肾功能估算公式为 DOACs dosing 并关联临床结局
• 肥胖患者 C - G CrCl 计算抗凝剂剂量时使用何种体重

三、静脉血栓栓塞治疗的治疗性抗凝

（一）抗凝剂类型

1. 维生素K拮抗剂（VKA）

• 是CKD合并VTE患者的主要治疗药物
• 存在维持INR在治疗范围困难、需定期监测INR、血管钙化、华法林肾病风险和罕见的钙化防御并发症等问题
• CKD患者需较低剂量华法林维持治疗性INR，INR值更易波动，INR≥4时大出血风险更高

2. 普通肝素（UFH）

• 传统用于高出血风险患者，半衰期短，有解毒剂（鱼精蛋白）
• 在CKD中的应用证据多通过与低分子肝素（LMWH）比较获得

3. 低分子肝素（LMWH）

• 广泛用于VTE初始治疗，但在严重肾功能损害患者中研究不足
• 不同研究对LMWH与VKA在CKD合并VTE患者中的疗效和安全性有不同结果
• 制造商建议在严重肾功能损害（CrCl<30 ml/min）患者使用治疗剂量LMWH时考虑监测抗Xa水平并适当减量
• 欧洲心脏病学会（ESC）推荐在CrCl 15 - 30 mL/min患者中使用调整后的LMWH给药方案

4. 直接口服抗凝剂（DOACs）

• 在严重肾功能损害（CrCl<30 mL/min）患者治疗和预防VTE的RCT研究不足
• 部分RCT亚组分析显示阿哌沙班和利伐沙班在CrCl 30 - 49 mL/min患者中大出血发生率低于华法林，但能否外推至CrCl<30 mL/min患者尚不清楚
• 阿哌沙班肾排泄最少，是CKD患者LMWH/VKA治疗的有吸引力替代方案
• 目前英国无DOACs获批用于CrCl<15 mL/min或透析患者治疗VTE，美国仅阿哌沙班获批用于透析患者急性VTE治疗
• 现有评估DOACs治疗CrCl<30 mL/min或透析患者VTE的数据主要来自回顾性队列研究，需进一步研究证实其有效性和安全性及最佳剂量

（二）不同人群治疗建议

1. CKD 4期（eGFR 15 - 29ml/min/1.73m²）

• 治疗急性VTE建议选择：阿哌沙班、依度沙班、LMWH、LMWH 或 UFH 联合 VKA 后单用 VKA
• 建议考虑初始 LMWH 剂量降低
• 采用共同决策方法，告知不同治疗方案风险和益处

2. CKD 5期（eGFR <15 ml/min/1.73m² 未透析）

• 治疗急性VTE建议选择：LMWH、UFH、LMWH 或 UFH 联合 VKA 后单用 VKA
• 建议考虑初始 LMWH 剂量降低
• 采用共同决策方法，告知不同治疗方案风险和益处

3. 透析（血液透析/腹膜透析）

• 治疗急性VTE建议选择：LMWH、UFH、LMWH 或 UFH 联合 VKA 后单用 VKA
• 建议考虑初始 LMWH 剂量降低
• 采用共同决策方法，告知不同治疗方案风险和益处
• 建议血液透析且治疗性抗凝患者初始透析不使用透析回路抗凝

4. 特殊群体 - eGFR 15 - 29 ml/min/1.73m² 的肾移植受者

• 治疗急性VTE建议选择：阿哌沙班、LMWH、LMWH 或 UFH 联合 VKA 后单用 VKA
• 采用共同决策方法，告知不同治疗方案风险和益处
• 欧洲心律协会（EHRA）实用指南建议服用他克莫司患者避免使用阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班
• 一些观察性研究显示肾移植受者服用环孢素或他克莫司时，阿哌沙班和利伐沙班水平在RCT参考范围内，提示无显著相互作用
• 两项研究发现DOACs与华法林在肾移植受者中的血栓栓塞事件发生率相似，出血率较低，但仍需进一步研究证实

（三）研究推荐

• 阿哌沙班和利伐沙班在CKD 4/5期、透析、移植患者初始治疗VTE的有效性和安全性
• 依度沙班在CKD 4/5期、透析患者治疗VTE（LMWH治疗5天后）的有效性和安全性
• CKD 4/5期、透析患者LMWH的最佳剂量
• CKD 4/5期、透析且BMI升高患者LMWH的最佳剂量
• CKD 4/5期、透析患者UFH的剂量

四、VTE 二级预防

（一）决策依据

• 急性治疗期后（通常超过最初3 - 6个月）进行继发性VTE预防决策，需评估VTE复发风险和出血风险
• 无CKD患者，有一个或多个无诱因近端DVT或PE或有持续高风险VTE危险因素的患者通常接受延长抗凝治疗
• CKD患者继发性VTE预防抗凝剂研究有限，现有研究报告的VTE复发和出血率高于急性治疗和继发性VTE预防阶段的开创性研究
• 评估DOAC最佳剂量用于继发性VTE预防的数据显示，与急性治疗相比，继发性VTE预防阶段出血率较低

（二）实践推荐

• 与患者讨论后个体化决定是否延长抗凝
• 决定延长抗凝时：等待肾移植患者用 VKA；华法林 TTR > 65% 继续使用；TTR < 65% 换低剂量 DOAC；已用 DOAC 的 CKD 4 期患者用更低预防剂量

（三）研究推荐

• 阿哌沙班2.5mg每日两次、依度沙班30mg每日一次和利伐沙班10mg每日一次在CKD 4/5期和透析患者继发性VTE预防中的安全性和有效性
• EINSTEIN - Extend、AMPLIFY - extend、REMEDY和RESONATE等研究：涉及利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等在不同CrCl水平患者中的扩展二级预防，评估复合结局及出血情况

五、VTE 血栓预防

（一）原理

• 肝素可降低住院患者VTE风险，但有出血风险增加的可能
• LMWH在降低VTE和大出血方面优于UFH，是急性内科疾病患者VTE预防的主要治疗方法
• 由于CKD和急性肾损伤患者VTE风险增加，住院肾功能损害患者需考虑VTE预防，同时平衡出血风险

（二）VTE预防药物

• 主要包括UFH、LMWH和磺达肝癸钠
• UFH激活抗凝血酶，灭活凝血酶、Xa、IXa、Xlla和Xlla因子
• LMWH对Xa因子的作用大于凝血酶
• 磺达肝癸钠是合成五糖，促进抗凝血酶与Xa因子的相互作用
• LMWH和磺达肝癸钠主要经肾脏排泄，严重肾功能损害或晚期CKD患者使用需谨慎
• LMWH比UFH有诸多优势，如无需常规实验室监测、半衰期长、肝素诱导血小板减少症风险低
• 鱼精蛋白可快速逆转UFH，部分逆转LMWH的抗Xa活性

（三）指南推荐

• NICE建议所有患者入院时尽快评估VTE和出血风险，尽早开始药物VTE预防，入院14小时内开始
• 服用抗血小板药物患者，若VTE风险大于出血风险，可考虑VTE预防
• 急性内科疾病患者药物VTE预防至少7天

（四）不同人群预防建议

1. 急性病内科患者

（1）CKD 4期（eGFR 15 - 29 ml/min/1.73m²）

• 推荐使用 LMWH 或 UFH，GFR ≥ 20ml/min 可用磺达肝癸钠
• 建议具体药物及剂量：达肝素 2500 单位/日；亭扎肝素 2500 - 3500 单位/日；依诺肝素 20mg/日；UFH 5000 单位 2 - 3 次/日；若 eGFR > 20ml/min/1.73m²，磺达肝癸钠 1.5mg/日

（2）CKD 5期（eGFR <15 ml/min/1.73m² 未透析）和透析

• 推荐使用 LMWH 或 UFH
• 建议具体药物及剂量：达肝素 2500 单位/日；亭扎肝素 2500 - UFH 5000 单位 2 - 3 次/日；建议接受 VTE预防的患者，透析回路抗凝应照常进行

2. 透析患者预防

• 两项研究评估依诺肝素与普通肝素（UFH）在透析患者中的 VTE 预防效果
  • 回顾性比较有效性研究：7721 例透析患者，依诺肝素皮下注射（20 - 60mg/日）或 UFH 皮下注射（15000 单位分 2 - 3 次/日），依诺肝素组和 UFH 组给药时间分别为 135 天和 143 天，主要终点为出血相关住院或死亡，次要终点为静脉血栓栓塞，依诺肝素预防 VTE 不劣于 UFH，但存在回顾性、剂量无最优方案和可能的选择偏倚等局限
  • 回顾性队列研究：225 例病情不佳的血液透析（HD）患者，依诺肝素 30mg/日或 UFH 5000 单位/8 小时皮下注射至少连续两天，主要结局为出血，次要结局为血栓事件，两组各有 1 例出血，无患者发生 VTE，提示依诺肝素在病情不佳的 HD 患者中预防 VTE 与 UFH 同样安全有效，但存在单中心、样本量小、给药时间短和依诺肝素长期使用可能增加出血风险等局限
• 建议即使在透析日给予透析回路抗凝肝素，仍应给予低分子肝素（LMWH）进行 VTE 预防

3. 老年CKD患者

• VTE发生率随年龄增加，老年患者VTE和出血风险高，肌酐测量可能有误导性
• 多项研究评估了不同抗凝剂在老年CKD患者中的应用，均存在样本量小、缺乏对照等局限性
• 相关研究：Tincani 2006（达肝素）、Mahe 2007（亭扎肝素/依诺肝素）、Chamoun 2019（依诺肝素20/30mg）、Ageno 2012（磺达肝癸钠）等

（五）现有证据

• CKD患者VTE预防证据有限，试验通常排除CrCl<30ml/min和透析患者，或未明确是否招募肾功能损害患者
• 研究样本量小，多基于短期预防性LMWH治疗，不清楚长期治疗是否会发生蓄积
• 多项研究评估了不同LMWH和磺达肝癸钠在不同肾功能损害患者中的应用，结果不一，均存在样本量小等局限性
• 相关研究：Schmid 2009（达肝素）、Projean 2018（亭扎肝素）、Sanderink 2002（依诺肝素）、Elsaid 2012（UFH/依诺肝素）、Karaoui 2019（依诺肝素20mg）等

（六）研究建议

• 确定达肝素、依诺肝素和亭扎肝素在晚期 CKD 患者中用于血栓预防的最佳剂量，研究应纳入老年和肥胖的肾功能受损患者

六、抗 Xa 监测

（一）简介

• 血浆抗 Xa 检测是监测具有抗 Xa 活性抗凝剂的功能性测试，本指南中抗 Xa 检测用于测量 LMWH 对外源因子 Xa 的抑制作用，不包括磺达肝癸钠或直接口服抗凝剂的抗 Xa 活性测量，旨在明确晚期肾病中 LMWH 抗 Xa 检测的适当测量和解释

（二）检测时间和解释

• 评估 LMWH 活性时，准确获取样本的时间至关重要，通常在至少给药 3 剂后血浆药物达到稳态；为评估谷浓度以排除生物蓄积可能性，应在下次预定给药前获取样本

（三）抗 Xa 测量

1. 治疗强度抗凝

• 一般人群中多数接受预防或治疗强度 LMWH 的患者无需抗 Xa 监测，但肌酐清除率 < 30 ml/min 的中重度肾功能受损患者在使用治疗强度抗凝时建议进行抗 Xa 检测
• 多项研究表明抗 Xa 可作为 CrCl < 30 ml/min 患者药物蓄积的标志物，美国胸科医师协会指南建议晚期 CKD（CrCl < 30ml/min）使用 LMWH 时应进行凝血监测，英国和荷兰的研究显示晚期 CKD 患者使用 LMWH 时抗 Xa 监测情况不一，LMWH 制造商建议严重肾功能受损（CrCl < 30 ml/min）患者使用治疗剂量时应考虑抗 Xa 水平监测

2. 预防抗凝

• 针对 CrCl < 30ml/min 患者的 VTE 预防研究有限且样本量小，多数研究基于短期预防性 LMWH 治疗（4 - 10 天），不清楚长期治疗是否会发生蓄积，Sanderink 发现 CrCl < 30ml/min 患者依诺肝素清除率降低，建议该人群剂量减至 20mg/日，肾功能受损患者使用 LMWH 进行 VTE 预防时抗 Xa 水平监测的临床意义尚不确定

（四）抗 Xa 检测与抗凝相关出血

• 两项研究表明抗 Xa 活性与出血事件无相关性，Hornung 等研究 499 例肾功能降低（eGFR < 60ml/min）接受治疗性 LMWH 的患者，未发现峰值抗 Xa 水平与大出血发生的相关性；Nieuwenhuis 等研究近 200 例急性静脉血栓栓塞且肾功能正常的患者，未发现患者最高抗 Xa 水平与出血并发症的相关性，该研究中主要出血风险预测因素是世界卫生组织体能状态

（五）建议

• 晚期 CKD 患者使用治疗剂量 LMWH 时可考虑进行谷抗 Xa 测量以识别蓄积情况
• 建议在开始治疗剂量 LMWH 后 5 剂内及任何剂量改变后进行谷（给药前）抗 Xa 测量，稳定后每周测量谷抗 Xa 水平
• 建议治疗剂量 LMWH 的谷抗 Xa 应 < 0.3 IU/ml
• 不建议使用抗 Xa 水平监测进行 VTE 血栓预防

（六）研究建议

• 研究晚期 CKD 患者使用给药前后抗 Xa 水平调整 LMWH 剂量对出血或血栓结局的影响

七、口服抗凝剂监测和随访

（一）实践建议

• 推荐使用 INR 监测华法林治疗，监测频率和剂量调整按当地协议
• 推荐用 TTR 评估华法林抗凝控制
• 与晚期肾病患者讨论 INR 监测地点并让患者选择
• TTR < 65% 时重新评估 VKA 抗凝，考虑多种因素
• 晚期 CKD 除非有额外原因，否则不建议监测 DOAC 峰谷值
• 推荐使用国际标准化比值（INR）监测维生素 K 拮抗剂（VKA）治疗，监测频率和剂量调整应在当地协议中明确
• 推荐使用治疗范围内时间（TTR）评估华法林抗凝控制情况，目标 TTR ≥ 65%
• 对于晚期肾病患者（包括透析患者），讨论 INR 监测地点的选择，如有多个选项应允许患者选择
• 当 TTR < 65% 时，应重新评估 VKA 抗凝治疗，评估应考虑依从性、认知功能、疾病、相互作用药物和生活方式因素
• 建议晚期 CKD 患者除非有额外监测理由（如潜在药物 - 药物相互作用），否则无需监测直接口服抗凝剂（DOAC）的峰谷水平

（二）研究建议

• 评估结合 TTR 和 INR 变异性的方法在实践中的可行性，以及这些措施是否可同时用于改善 VKA 治疗的安全性和有效性结局
• 进一步研究监测 DOAC 峰谷水平的实用性，并将结果与硬临床结局相关联

八、指南概述

（一）肾脏疾病患者血栓风险及抗凝治疗

• 肾脏疾病和肾移植患者发生血栓的风险增加，原因尚不完全清楚，常使用抗凝剂（如华法林、阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班和不同类型肝素注射剂）降低血栓形成风险，抗凝剂选择取决于用药原因和肾功能
• 晚期肾病患者出血风险较高，使用抗凝剂可能进一步增加该风险，文档附录 1 提供了与临床团队讨论时可参考的问题列表
• 住院患者预防血栓使用注射剂治疗，有血栓患者主要治疗选择通常是短期注射后使用华法林，但华法林在晚期肾病患者中监测困难，罕见情况下可导致钙化防御，其他口服抗凝剂在晚期 CKD 患者中的安全性和有效性未经充分测试，指南推荐华法林治疗血栓，长期预防血栓复发可考虑使用阿哌沙班，有一些新型抗凝剂正在研发中，其出血风险可能较低，但尚未上市

（二）抗凝剂相关信息

1. 抗凝剂定义

• 抗凝剂通过影响血液凝血因子发挥作用，使血液凝固时间延长，肾脏疾病患者使用的抗凝剂包括华法林、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班，选择取决于用药原因和肾功能

2. 用药原因

• 肾脏疾病和肾移植患者血栓形成风险增加，可能与特定肾脏疾病及其他不明因素有关，部分患者会发生心房颤动，可导致血液在心脏内淤积形成血栓，进而引发中风，抗凝剂常用于治疗血栓、预防心房颤动患者中风及血栓预防，与抗血小板药物（如阿司匹林或氯吡格雷）不同，抗血小板药物主要用于心脏病发作或中风患者

3. 常见副作用

• 抗凝剂最常见的副作用是出血时间延长，肾脏疾病可能增加出血风险，头部受伤应立即就医，其他严重出血情况（如经期大量出血、粪便或尿液中带血、咳血、呕吐物中带血）也需就医

4. 个人抗凝方案

• 填写个人抗凝方案相关信息（药物、剂量、用药原因、持续时间），提供与临床团队讨论时可询问的问题列表（如用药原因、用药时长、可使用的抗凝剂种类、监测项目、监测地点选择、主要副作用、就医时机、饮食和其他药物对抗凝剂的影响、拔牙或手术时的处理、治疗随访责任人、求助联系方式等）

5. 有用资源

• 提供华法林、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班的相关信息资源链接

（三）文献搜索 PICO 及策略

• 综述方案已在国际系统评价前瞻性注册平台注册，使用 Ovid MEDLINE、Embase、EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews 等数据库进行搜索，由曼彻斯特大学专业图书馆员支持制定搜索策略，使用与当前抗凝剂相关的术语和关键词，还可在英国肾脏协会临床实践指南中找到肾功能评估、抗凝剂剂量和口服抗凝剂监测及随访的搜索策略

（四）各部分作者

• 列出指南各部分的作者信息

（五）补充表格

• 展示抗凝剂在 VTE 和晚期 CKD 中的安全性和有效性研究信息，包括研究设计、随访时间、肾功能、治疗和对照方案、年龄、风险因素、排除标准、研究结局、结局指标、复发性 VTE 和出血的风险比等

九、缩写列表

• C - G：Cockcroft - Gault
• CKD：慢性肾脏病
• CKD - EPI：慢性肾脏病流行病学协作组
• CRNMB：临床相关非大出血
• DOAC：直接口服抗凝剂
• DOPPS：透析结局与实践模式研究
• DVT：深静脉血栓形成
• EMA：欧洲药品管理局
• ESKD：终末期肾病
• FDA：美国食品药品监督管理局
• HD：血液透析
• ICH：颅内出血
• KDIGO：改善全球肾脏病预后组织
• MB：大出血
• MDRD：肾脏病饮食改良研究
• MHRA：药品和保健品监管机构
• NICE：英国国家健康与临床优化研究所
• OR：比值比
• PD：腹膜透析
• PE：肺栓塞
• TTR：治疗范围内时间
• UGIB：上消化道出血
• VKA：维生素K拮抗剂
• VTE：静脉血栓栓塞症